Dr. Down gyengeelméjű kromoszómája
Az egyik repült a kakukkfészek felett címet viselte Ken Kesey amerikai író regénye. Egy csodálatos film készült e mű alapján. Úgy tűnik, hogy akkor sokan hallottak először a Down-szindrómáról, bár ma nagyon kevesen tudják, mi is ez valójában.
Ezt a szindrómát először Langdon Down angol orvos írta le (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). 1866-ban az Idióták etnikai osztályozására vonatkozó megfigyelésekben leírta az értelmi fogyatékos emberek morfológiai jellemzőit. Az ilyen gyermek külsőleg különbözik más gyermekektől: ferde szem alakú, kicsi a feje, lapos arca van, szabálytalan a harapása, rövid a karja és a lába. Csökken a mozgások koordinációja és az izomtónus.
A külső tulajdonságok részletes felsorolása mellett Dr. Down azt is megjegyezte, hogy a gyermekeknek gyakran vannak szív- és endokrin rendellenességeik, és hogy a fogyatékossággal élő gyermekek tanulnak. Down rámutatott az artikulációs torna jelentőségére beszédük fejlődésében, valamint a gyermekek utánzási hajlandóságára, amely hozzájárulhat a tanuláshoz. Langdon Down helyesen állapította meg, hogy ez a szindróma veleszületett, de tévesen társította a szülői tuberkulózissal. Down 1887-ben kiadott egy teljesebb monográfiát: "A gyermekek és serdülők mentális betegségei" ("A gyermekkor és az ifjúság néhány mentális szenvedéséről"). Később a mentális retardáció szindrómáját Dr. Downról nevezték el.
Langdon Down tévesen úgy vélte, hogy a gyermek mentális fogyatékossága a szülők tuberkulózisával függ össze. Ma már ismert, hogy a Down-szindrómás csecsemő születésének kockázata az anya korától függ. Az évek során növekszik a genetikai hibák száma, és nő a beteg gyermek kockázata. A 25 évesnél fiatalabb nők esetében a beteg gyermek születésének valószínűsége 1/1400, 30 - 1/1000, 35 éves korban a kockázat 1/350-re, 42 évesen - 1/60, és 49 évesen - 1 / 12. Furcsa módon az anyai nagymama életkora is fontos. Minél idősebb volt a nagymama, amikor megszülte lányát, annál nagyobb a valószínűsége annak, hogy Down-kóros unokáját vagy unokáját fogja megszülni
Langdon Down egy csodálatos példát idézett egyik páciensére, aki mongoloid arcú és egyéb jellegzetes csontrendszeri rendellenességekkel mégis csodálatos emlékezetű volt, és hatalmas részleteket olvasott fel az orvosnak a híres brit történész, Edward Gibbon (1737-1794) alapvető munkájából. - A Római Birodalom hanyatlása és bukása. Ma ezzel a példával jegyeznénk meg, hogy az Alzheimer-kórtól eltérően a Down-szindróma patológiája nem érinti a csikóhal vagy a hippokampuszt, amely az agy temporális lebenyében mélyen helyezkedik el, és amely a limbikus rendszer fő szerkezete. Az emberekben a hippokampusz károsodása károsítja a károsodás pillanatához közeli események emlékezetét, a memorizálást, az új információk feldolgozását és a térbeli jelek különbségét.
Harmadik kerék
A szindróma leírása után majdnem egy évszázadon keresztül a tudósok még mindig nem tudták megszámolni az emberi kromoszómák számát. Végül ez megtörtént, és a leállások problémájával foglalkozó orvosok meglepetésükre megállapították, hogy az agy és az arcváz patológiáját az úgynevezett trisomia vagy a 21. pár három kromoszómájának jelenléte okozta. A betegség oka a kromoszóma divergencia folyamatának megsértése az ivarsejtek (petesejtek és spermiumok) kialakulása során, amelynek eredményeként a gyermek az anyától (az esetek 90% -ában) vagy az apától (az esetek 10% -ában) további 21. kromoszómát kap.
Később kiderült, hogy Down-szindróma a 21. pár normális, azaz kettő kromoszómájának jelenlétében is előfordulhat. De ebben az esetben az egyik kromoszóma egy szakaszának megduplázása vagy megkétszereződése következik be, aminek következtében a kromoszóma anamális töredéke határozatlan számú ismeretlen génnel jelenik meg. Csak az emberi genom dekódolásával kapcsolatos munka befejezése után kezdett fokozatosan tisztulni.
Az enzim szuggesztív
A betegség genetikai természetének megértésében a fő áttörés egy ismeretlen fehérje felfedezéséhez kapcsolódott. Kifejezett enzimatikus tulajdonságokkal rendelkezett, amelyek az immunrendszer sejtjeinek (T-limfociták) kifejlődésének genetikai hátterének tanulmányozása során derültek ki, miután aktiválódtak különféle antigének segítségével. A T-limfociták közé tartoznak különösen a "segítők", amelyek elősegítik az immunválasz kiváltását.
Az aktivált limfocitákban megnő az úgynevezett NFAT nukleáris faktor koncentrációja, amely a citoplazmából átjut a sejtmagba és „bekapcsolja” az immunvédő géneket. E gének egyike egy olyan DNS-darab, amely egy fehérjecsatornát kódol, amelyen keresztül a kalciumionok átjutnak a citoplazmába. Az aktivált T-limfocitákban a kalcium koncentrációjának növekedése kiváltja fejlődésüket és osztódásukat, ezért maga az immunfolyamat.
Promóciós videó:
A Down-szindróma genetikai rendellenességekkel társul a 21. kromoszómapárban. Ebben fontos szerepet játszik a nemrégiben vizsgált DYRK enzim, amelynek génje a "Down-szindróma kritikus zónájának" közvetlen közelében helyezkedik el. Művész: Lawrence Berkeley Nemzeti Laboratórium
Az RNS interferencia módszer, amely magában foglalja a kis RNS molekulák "interferenciáját", amelyek specifikus enzimek segítségével elpusztítják a hosszú messenger RNS molekulákat, amelyek genetikai "parancsokat" hordoznak a sejtmagtól a citoplazmáig, lehetővé tette egyes gének "kikapcsolását" és az egész folyamat részletes tanulmányozását.
Ekkor fedeztek fel egy ismeretlen fehérjét - a kettős funkciójú kináz enzimeket, és "kettős specifikus kináznak" (DYRK) hívták. Egyrészt "kioltja" a kalcineurin aktivitását, ezáltal az NFAT nukleáris faktort a citoplazmában tartja, másrészt elnyomja magát az NFAT nukleáris faktort, megakadályozva más enzimek általi aktiválódását.
Ennek a csodálatos jelenségnek a megfejtése felkeltette a tudósok figyelmét. Charles A. Hoeffer, a houloni Baylor College of Medicine orvosa, Asim Dey, a Texasi Egyetem délnyugati orvosi központja és Kollégáik a The Journal of Neuroscience 2007-ben megjelent tanulmányában megjegyezték, hogy a DYRK gén a 21. kromoszómán található, a Down-szindróma kritikus zónájának közvetlen közelében. A DYRK felfedezése után vált világossá, hogy a mentális rendellenességek és a csontváz rendellenességei mellett miért figyelhetők meg Down-szindrómában immunrendellenességek is.
A kutatók az NFAT és a kalcineurin gének letiltásával konstruálták a Down-szindróma egérmodelljét. E legfontosabb sejtregulátorok "kikapcsolása" olyan egerek születéséhez vezetett, amelyek jellegzetes változásokkal jártak nemcsak a szervezet egészében, hanem intelligenciájuk szintjén is. A tudósok tesztelték az egerek képességét a labirintusokban való eligazodásban és a biztonsági medencében szigetek megtalálásában.
A kutatók kettős specifitással rendelkező kinázt fedeztek fel, és a kalcineurin, amely különösen fontos a frontális lebeny kéregében található idegsejtek normális fejlődése szempontjából, egerekkel végzett kísérletek során bebizonyította értékét. Ez a felfedezés megerősíti a fejlődő magzat idegi és immunrendszerének embrionális fejlődésének közösségét is.
A 21. pár három kromoszómája. Illusztráció: Nemzeti Emberi Genomkutató Intézet
Thomas E. Sussan, Annan Yang, a Johns Hopkins Egyetem Orvostudományi Karának munkatársai és munkatársai a Down-szindróma egérmodelljével is együttműködtek a rák növekedésének mechanizmusainak megértésében. 2008 januárjában kutatásaik eredményeit a Nature folyóiratban tették közzé. Az úgynevezett Ars protektor génről beszélünk, amely rendesen megvéd minket a vastagbél adenomatózus polipózistól, amelyben a vastagbél nyálkahártyájában mirigypolipok nőnek. Az Ars génmutáció "eltávolítja" a védelmet, ezáltal megnyitva az utat e sejtek degenerációjának és a tumorok kialakulásának.
A tudósok meglepetésének nem volt korlátja, amikor megállapították, hogy a Down-szindrómás és a mutáns Ars génnel rendelkező, polipózisra hajlamos egerek hibridjeiben a béldaganatok szignifikánsan kevesebbet, 44% -kal voltak megfigyelhetők, mint egészséges egerek és egerek mutáns génnel történő keresztezésénél. Ars.
Az egerek a 16. kromoszómájuk három példányát hordozták magukban, amely a 21. emberi génpár homológjainak 50% -át tartalmazza. Különösen érdekesek voltak a Down-szindrómás egerek, amelyek 16 párjának genomjában csak 33 emberi homológ található. Az Ets génnek volt a legnagyobb aktivitása e „33 hős” között, amelynek daganatellenes hatása a kópiaszámától függ. Rövidítése a "[rákos] átalakulás korai szakaszát" jelenti. Normális esetben a gén a daganat növekedésének visszatartó tényezője is, de a mutáció után a gén éppen ellenkezőleg, a daganat növekedését ösztönzi, és régóta a rák "elősegítésének" génjeként ismert. Egerekben az emlődaganatok sejtjeiben, majd emberben fedezték fel.
Mint gyakran előfordul, az új felfedezések nem tisztázták a Down-szindróma kialakulásának képét, hanem csak még jobban összezavarták. A tudósoknak még nem kellett kideríteniük, hogy a kognitív, csontváz- és immunrendellenességek formájában megnyilvánuló szindróma hogyan kapcsolódik hirtelen a rák növekedéséhez. Ma már ismert, hogy a rák főként az életkor előrehaladtával növekvő immunhiány hátterében alakul ki, ezért ezt a betegséget idős kor betegségének is nevezik. 16 éves korában a csecsemőmirigyünk vagy a csecsemőmirigyünk százmillió vagy annál több antigénre képes reagálni. 60 éves korára csak kétmillióra reagál. De hogyan függ össze ez az idegsejtek halálával, amelyek, mint tudják, egyáltalán nem osztódnak (csak néhány őssejt osztódik), ami mentális fogyatékossághoz vezet.
Eddig ez biológiánk rejtélye, amely annál is inkább vonzza a kíváncsi elméket, mert megoldása legalább négy problémát tisztázhat - immun, rák, csontvázképződés és az idegsejtek életképessége. Csak arra várhatunk, hogy az ilyen irányú további kutatás eredményeként molekuláris terápia jöjjön létre a Down-szindrómás gyermekek számára életük első éveiben, amikor az agy képes a változásokra leginkább.
Igor Lalayants, 2008.09.15