A COVID-19 csecsemővírus. Csak 29 fehérjét tartalmaz. Ennek ellenére a koronavírus már 80 000 embert ölt meg, és az egész világot viccbe tette. Sőt, nagyon kevés hiányosságot lehet kiaknázni. Atlantic azt írja, amit a tudósok már megtanultak a vírusról, és arról, hogyan tervezik harcolni az új betegség ellen.
Huszonkilenc. Ez a maximális fehérjemennyiség az új koronavírus arzenáljában, hogy megtámadja az emberi sejteket. Vagyis 29 fehérje, szemben a tízezrek fehérjékkel, amelyek sokkal összetettebb és finomabb szervezetet képeznek az emberi testben. 29 olyan fehérje, amelyek elegendő sejtet foglaltak el elég organizmusokban, hogy több mint 80 000 embert megöljenek és a világot tartásba helyezzék.
Ha lehetővé válik a COVID-19 leállítása (oltás, kezelés, gyógyszer segítségével), akkor ezt úgy fogja megtenni, hogy blokkolja az ilyen fehérjéket, hogy ne tudják elfogni, elnyomni és megkerülni az emberi sejtmechanizmust. A szánalmas 29 fehérjékkel járó koronavírus primitív kis dolognak tűnhet, de ennyire nehézkes a harc. Nagyon kevés gyengesége van kihasználására. Összehasonlításképpen, a baktériumok több száz fehérjét tartalmazhatnak.
A tudósok arra törekszenek, hogy sebezhetőségeket találjanak a SARS-CoV-2 koronavírus számára, amely a COVID-19 betegséget okozza, mivel januárban kiderült, hogy titokzatos tüdőgyulladásos eseményeket okozott Wuhanban, Kínában. Három rövid hónap alatt a laboratóriumok szerte a világon képesek voltak megcélozni az egyes fehérjéket, kiszámítva és meghúzva szerkezetük egy részét atomonként, rekord sebességgel. Más kutatók megvizsgálják a helyrehozott emberek molekuláris könyvtárait és vérét, olyan anyagokat keresve, amelyek szilárdan megkötik és elnyomják ezeket a vírusfehérjéket. Több mint 100 jóváhagyott és kísérleti gyógyszert tesztelnek felhasználásukra a COVID-19 ellen. Március közepén az első önkéntesnek beadtak egy kísérleti oltást a Moderna társaságtól.
És néhány kutató azt vizsgálja, hogy ezek a 29 fehérje hogyan működik együtt az emberi sejt különböző részeivel. A kutatás célja olyan gyógyszerek megtalálása, amelyek megtámadják a gazdaszervezetet, de nem a vírust. Ez hosszú távolságnak tűnik a vírus elleni küzdelemtől, de az ilyen keresések lehetővé teszik a vírus replikációs ciklusának nyomon követését. A baktériumoktól eltérően a vírusok nem képesek másolni magukat. "A vírus hordozó mechanizmusokat alkalmaz" - mondja Adolfo García-Sastre, a Sinai Mount Orvosi Központ Icahn Orvosiskola mikrobiológusa. Becsapják a gazdasejteket a vírusgenomuk lemásolásába és a vírusfehérjék előállításába.
Az egyik ötlet az, hogy megállítsuk a vírus parancsánál indított ilyen munkát anélkül, hogy zavarnánk a sejt normál mûködését. Alig lehet analógiát vonni egy antibiotikummal a SARS-CoV-2 leküzdésére, amely megkülönböztetés nélkül elpusztítja az idegen baktériumsejteket. "Azt hiszem, hogy inkább a rákterápia" - mondta nekem Kevan Shokat, a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem gyógyszerésze. Más szavakkal, beszélhetünk a vadon élő emberi sejtek szelektív megsemmisítéséről. Ez lehetővé teszi további célok kezelését, de ez is problémát vet fel. Sokkal könnyebb egy gyógyszernek megkülönböztetni a különbséget egy ember és egy baktérium között, mint egy olyan személy és egy személy között, aki vírusrohamot kapott.
Így az antivirális gyógyszerek ritkán válnak olyan „csodás gyógyszerré”, amelyet az antibiotikumok a baktériumok leküzdésére használnak. A Tamiflu gyógyszer például egy-két nappal csökkentheti a SARS időtartamát, de nem képes teljes mértékben gyógyítani a betegséget. A HIV és a hepatitis C gyógyszereit két vagy három másik gyógyszerrel kell keverni, mivel a vírus gyorsan mutálódhat és rezisztens lehet. A jó hír a SARS-CoV-2-vel kapcsolatban az, hogy a vírusos szabványok szerint nem változik nagyon gyorsan. A betegség során választhat más célokat a kezelésre.
Promóciós videó:
Akadályozzuk meg a vírus bejutását a sejtbe
Kezdjük azzal, hogy hol jelenik meg a vírus. A vírus becsapódik a gazdasejtbe. A SARS-CoV-2 a nyalóka-szerű fehérjék tüskéjén található. Ezen tüskék csúcsainak kötődhetnek az ACE2 receptorhoz, amely jelen van néhány emberi sejtben. Ezeknek a tüskefehérjéknek köszönhetően kaptak a nevük a koronavírusok, beleértve a SARS-CoV-2, a MERS-CoV (közel-keleti légzőszervi szindróma coronavírus) és a SARS (SARS vírus) - elvégre egyfajta koronát hoznak létre. Ez a három koronavírus annyira hasonló tüskefehérjék miatt, hogy a tudósok stratégiát alkalmaznak a MERS és a SARS kezelésére a SARS-CoV-2 leküzdésére. A Moderna oltóanyag klinikai vizsgálata olyan gyorsan megkezdődött, mert a MERS fehérje korábbi kutatásain alapulnak.
Az ellenanyag-kezelés középpontjában a tüskefehérje áll. Az ilyen kezelések gyorsabban kidolgozhatók, mint egy új tabletta, mert ebben az esetben az emberi immunrendszer erőssége van szó. Az immunrendszer az ellenanyagoknak nevezett proteinvegyületet arra kényszeríti, hogy semlegesítse az idegen fehérjéket, például a vírus által hordozott fehérjéket. Néhány amerikai kórház megkísérli az antitestben gazdag plazma betegeinek transzfúzióját azoktól, akik sikeresen kötöttek szerződést a COVID-19-sel. Manapság kutatócsoportok és biotechnológiai társaságok tesztelik a felépült emberek plazmáját is, hogy meghatározzák az ellenanyagokat, amelyek gyárakban nagy mennyiségben állíthatók elő. A tüskefehérje tökéletesen logikus célpont az antitestek számára, mivel ezeknek a víruson kívül sok található. A SARS-CoV-2 és a SARS közötti hasonlóságok itt is hasznosak."Olyan hasonlít a SARS-hez, hogy fejünknek indultunk, és jó eredményeket kaptunk." - mondja Amy Jenkins, a Védelmi Fejlesztési Kutatási Projektek Ügynökségének programmenedzsere, amely négy különböző, antitest-terápián dolgozó csoportot finanszíroz. a COVID-19 kezelésére.
De a SARS-CoV-2 vírus nem elég ahhoz, hogy a tüskefehérjét a receptorhoz kapcsolja, hogy a sejtbe bejuthasson. Valójában a gerinc passzív, amíg ketté nem hasad. A vírus egy másik emberi enzimet, például furint vagy TMPRSS2-t (disszonáns név) használ, amely véletlenül aktiválja a tüskefehérjét. Egyes kísérleti gyógyszereket úgy tervezték, hogy megakadályozzák ezeket az enzimeket a vírus akaratlan végrehajtásában. A malária-gyógyszer-hidroxiklorokin hype-képességének egyik lehetséges mechanizmusa, amelyre Trump is rögzül, pontosan a tövis aktivitásának elnyomása.
Amikor a tüske fehérje aktiválódik, a SARS-CoV-2 megolvad a gazdasejt membránjával. Fecskendezi a genomját, és belép.
Zavarja a vírus szaporodását
Egy emberi sejt számára a SARS-CoV-2 meztelen genomja úgy tűnik, hogy egy specifikus RNS-típus, egy olyan molekula, amely általában utasításokat ad az új fehérjék előállításához. Ezért az emberi sejt, mint egy katona, aki új parancsot kapott, engedelmesen kezd új vírusfehérjéket termelni, és új vírusok jelennek meg.
A replikáció egy komplex folyamat, amelyet az antivirális szerek befolyásolhatnak. "Sok, sok fehérje van jelen … és sok potenciális célpont jelenik meg" - mondja Melanie Ott virológus, aki a Gladstone Researchnél és a kaliforniai egyetemen dolgozik, San Francisco. Például a kísérleti vírusellenes gyógyszer, a Remdesivir, amely klinikai vizsgálatokon megy keresztül a COVID-19 kezelésére, egy olyan vírusfehérjét érint, amely másolja az RNS-t, majd a genommásolás folyamata megszakad. Más vírusproteázfehérjékre van szükség az olyan hosszú vonalakba kapcsolt vírusfehérjék felszabadításához, amelyek képesek leválasztani és segíteni a vírust a replikációban. És néhány fehérje segíti az emberi sejt belső béljének módosítását,buborékot hozva létre, amely kicsi vírusgyárakká alakul. „A replikációs mechanizmus ül a borítékon, majd hirtelen tonna vírus RNS-t készít, és újra és újra megteszi” - mondta Matthew Frieman, a Marylandi Egyetem Orvostudományi Iskolájának virológusa.
A SARS-CoV-2 mellett a fehérjék, amelyek elősegítik a vírus önmagában történő replikálódását, valamint a tüskefehérjék, amelyek a koronavírus külső kapszuláját alkotják, a SARS-CoV-2 tartalmaz egy nagyon titokzatos "kiegészítő fehérjét", amelyek egyediek és egyediek a vírus számára. Freeman azt mondta, hogy ha megértjük, melyek ezek a kiegészítő fehérjék, akkor a tudósok felfedezhetik más módszereket is arra, hogy a SARS-CoV-2 miként kölcsönhatásba lép az emberi sejttel. Lehetséges, hogy a kiegészítő fehérjék segítenek a vírusnak valamilyen módon megkerülni az emberi sejt természetes antivirális védelmét. Ebben az esetben ez egy további potenciális célpont a kábítószer számára. "Ha megszakítja ezt a folyamatot," mondta Freeman. "Segíthet a sejteknek a vírus elnyomásában."
Annak érdekében, hogy az immunrendszer nem bomlik
Valószínűleg a vírusellenes gyógyszerek a leghatékonyabbak a fertőzés korai szakaszában, amikor a vírus kevés sejtet fertőzött meg, és néhány példányt készített önmagáról. „Ha a vírusellenes gyógyszereket túl későn adják be, akkor fennáll annak a veszélye, hogy az immunkomponens már megsérült” - mondja Ott. A COVID-19 konkrét esetben azok a betegek, akik súlyosan megbetegednek és gyógyíthatatlanul élnek az úgynevezett citokinviharral, amikor a betegség heves és ellenőrizetlen immunválaszt vált ki. Ez természetellenes, de a citokinvihar tovább hathat a tüdőre, néha nagyon súlyosan, mivel a folyadék felhalmozódását okozza a szövetekben. Stephen Gottschalk, a St. Jude Gyermekkutató Kórház immunológusa erről beszél. Így,A COVID-19 elleni küzdelem másik módja az immunválasz megcélzása, nem maga a vírus.
A citokinvihar nem csak a COVID-19 és más fertőző betegségek során fordul elő. Lehetséges örökletes betegségben szenvedő, autoimmun betegségben szenvedő, csontvelő-átültetésen átesett betegek esetében. Azokat a gyógyszereket, amelyek megnyugtatják az ilyen betegek immunrendszerét, klinikai vizsgálatok révén átalakítják a COVID-19 elleni küzdelemhez. Randy Cron, az alabamai egyetem reumatológusa kisebb kísérleteket tervez az Anakinra immunszuppresszánsról, amelyet jelenleg a rheumatoid arthritis kezelésére használnak. Más, kereskedelemben kapható gyógyszereket, mint például a tocilizumab és a ruxolitinib, amelyeket artritisz és csontvelő kezelésére fejlesztettek ki, szintén újjászületik. A vírusfertőzés elleni küzdelem az immunrendszer elnyomásával meglehetősen problematikus,mert a betegnek egyszerre meg kell szabadulnia a vírustól.
Sőt, állítja Crohn, a COVID-19 betegségstatisztikája azt mutatja, hogy a citokinvihar e betegség alatt egyedülálló, még más légzőszervi fertőzésekkel, például influenzaval összehasonlítva. "Nagyon gyorsan elindul a tüdőben" - mondja Krohn. De ugyanakkor kevésbé érinti más szerveket. Az ilyen citokinvihar biomarkerei nem olyan szörnyen magasak, mint általában, bár a tüdőket súlyosan érinti. Végül is a COVID-19 és az ezt a betegséget okozó vírus ismeretlen a tudomány számára.
A COVID-19 gyógyszereinek előállítására irányuló kezdeti kutatás a meglévő gyógyszerek újbóli elhelyezésére összpontosít, mivel így a kórházi ágyban lévő beteg gyorsabban tud beszerezni valamit. Az orvosok már tudják a mellékhatásaikat, a cégek pedig tudják, hogyan lehet ezeket előállítani. De ezek az újraterjesztett gyógyszerek valószínűleg nem csodaszer a COVID-19-hez, kivéve, ha a kutatók hihetetlenül szerencsések. Ezek a gyógyszerek azonban segíthetnek a betegség enyhe formájában szenvedő betegekben, megakadályozva ezzel, hogy súlyos formává alakuljon. Ezzel egy ventilátort szabadít fel. "Az idő múlásával biztosan nagy sikereket érünk el, de most kezdnünk kell valamit" - mondja Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)