Szergej Medvegyev: Gyerekként és fiatalemberként emlékszem, hogy az újságok folyamatosan trombitáltak: valami történik, amikor az emberi genom megfejtése megtörténik, amikor ezek a blokkok és téglák világossá válnak … És most az emberi genomot dekódolták - mi a következő? Megjelenik egy "bioinformatika" nevű tudomány. Ami? A dekódolt emberi genom egyfajta konstruktor, Lego, amelyből az emberi élet jön létre? Vendégünk: Mihail Gelfand, bioinformatikus, a Skoltech "Biotechnológia" Master Programjának vezetője, az Orosz Tudományos Akadémia információs átviteli problémáinak intézetének igazgatóhelyettese.
Mihail Gelfand: A professzor a professzor vagyok a Közgazdasági Főiskola Számítástechnikai Karán és a Moszkvai Állami Egyetemen a Bioinžinészet és Bioinformatika Karán is.
Amint megértem, három milliárd betű van a genomban. Ismertük a kódot - mit tehetünk ezzel a kóddal? Ez az élet valamilyen szakácskönyve, tudunk-e főzni egy embert, egy homunculust egy kémcsőből?
- Ez az élet szakkönyve abban az értelemben, hogy az élet képes reprodukálni önmagát a könyvben szereplő receptek szerint. Nem tudjuk, hogyan, rossz szakácsok vagyunk ebben az értelemben.
Általában véve ez a genom megfejtésének és olvasásának metaforája nem nagyon sikeres, mivel a megfejtés megértést feltételez, és eddig megértettük meglehetősen gyengén. Megtanultuk reprodukálni a DNS öröklődés molekulát, amely egy élő sejtben volt, majd egy kémcsőben, egy számítógépben, és tudtuk, milyen sorrendben ezek a betűk vannak kombinálva ebben a molekulában. De a jelentés megértése kissé más dolog.
A bioinformatika önálló tudományként jelent meg pontosan akkor, amikor a biológia fokozatosan elindult egy különálló objektumokkal működő tudománytól olyan tudománytá, amelyben sok adat van. Ebben a pillanatban szükségessé válik az adatok tárolása, megértése, elemzése, és ezzel valami tennivaló.
Erről szól, milyen években?
- 1977-ben kifejlesztettünk módszereket a DNS szekvencia meghatározására (kifejezetten azt mondom: nem "dekódolás", hanem "szekvencia meghatározása"). A bioinformatika nyilvánvalóan a 80-as évek elején kezdte megjelenni. Rendkívül szerencsések voltak: amikor 1985-ben elvégeztem az egyetemet, volt egy olyan csodálatos mező, ahol nem kellett semmit megtanulni, a semmiből indult, csak elvetheted és megcsinálhatod. Ez nagyon ritka a történelemben.
Promóciós videó:
Használ-e több matematikai módszert?
- A benne szereplő módszerek a következő értelemben matematikai: gondolkodnod kell. Vannak olyan helyeken gyönyörű algoritmusok, gyönyörű statisztikák, de elvileg a matematika meglehetősen triviális, nincsenek matematikai varázspálcák. Szüksége van készségre, hogy sok dolgot szem előtt tartson, és megpróbálja különféleképpen magyarázni, és a második készség egyszerű kérdések feltevése. Ebben az értelemben a matematika oktatás nagyon hasznos volt számomra, sőt, talán még az oktatás sem is, mivel kommunikáció volt Izrail Moiseevich Gelfand nagyapámmal, aki matematikus volt és sokat dolgozott a kísérleti biológiában.
Most rögzítjük a genomot, meghatározzuk a szekvenciát - mit tehetnénk ebből? Hallottam, hogy van egy új technológia: elvehetünk egy génláncot és kijavíthatjuk, helyette egy jó gépet illesztünk be. Vagyis működhetünk ezekkel a betűkkel?
- A CRISPR géntechnikai technika, a nagyon fejlett, nagyon modern technológiák egyike, amely lehetővé teszi nagyon pontos és specifikus manipulációk elvégzését.
Az emberek csak több lehetőséget kaptak. Elvileg az emberek már tudták, hogyan kell géneket beilleszteni és eltávolítani, ez csak kísérletileg nehéz volt, semmilyen manipuláció nem volt technikailag megvalósítható. Most az eszközkészlet kibővült. Házak építése, akárcsak Spartában, csak egy fejszével volt lehetséges. Most már van egy fűrész és még egy szúrófűrész is, kivághat néhány gyönyörű sávot. Ebben az értelemben a technológiai haladás rendkívül nagy, de eddig nem túl értelmes. Megértünk néhány dolgot: hogy van egy egyszerű monogén betegség, amelyben egyetlen gén megsérül - nyilvánvaló, hogy ha kijavítja, akkor normális embriója lesz.
És ezt már kezelik?
- Nem, nem gyógyítható, az emberi embriókkal nem lehet manipulálni - ezt egyszerűen a törvény tiltja.
De, amint megértem, mozog. Angliában megengedték - embriókkal akár 11 napig is …
- Kínában még senkit sem kérdeznek. Nem lassíthatja le a jégpályát azáltal, hogy teknősöket helyezett alá: sajnálod a teknősöket, de a jégpálya üres lesz. Ebben az értelemben természetesen mozog, de az emberiségnek meg kell értenie. Ez egy nagyon komoly dolog, amelyet gondolkodni kell.
Nem ő az első. Amikor a géntechnika csak a 70-es évek közepén megkezdődött, amikor egyértelművé vált, hogy a genomok manipulálhatók (akkor még bakteriálisak), máris komoly probléma merült fel: például attól tartottak, hogy véletlenül elkészítenek valamilyen szuperbugot, és mindenki megeszi. Különleges konferenciák voltak, ahol szabályokat dolgoztak ki arra, amit csinálunk, és mit nem. Bármely új eszközkészlet kibővíti a lehetőségeket, növeli a felelősséget, és ezt meg kell érteni.
Etikai kérdéseket vet fel …
- És ha bioinformatikáról beszélünk, visszatérve ahhoz, amit kért, akkor egy kicsit más történet van. Ennek két szempontja van. Kiderült, hogy sok klasszikus biológiai kérdésre egyszerűen egy számítógéppel válaszolhatunk.
Nagyon sok baktériumgenomikot csinálok. Sok baktérium létezik életük során egy kísérlettel, nevezetesen meghatározták a genom szekvenciáját. Nagyon sokat tudunk róluk: mit esznek, mit nem tudnak enni, hogyan lélegeznek, mit kell hozzátenni a környezethez, amely nélkül nem képesek életben maradni, de maguk sem tudják megtenni stb.
Mennyivel egyszerűbb a baktérium genom, mint az emberi genom?
- Nem olyan kritikus. A gének 30% -át megosztjuk az E. colival. A gének számát tekintve egy tipikus baktérium több ezer, és egy ember 25 ezer.
Teljesen tudja, melyik gén felelős a baktériumokért?
- Nem egészen, de sokat tudunk.
Sokkal több, mint egy ember?
- Százalékban - természetesen.
A második dolog, amely megjelent (és ez ismét a kísérleti biológia technológiai fejlődéséhez kapcsolódik) és megértést igényel a bioinformatika területén, az, hogy az egész sejtre nézhetünk. Klasszikus dolog: a végzős hallgató egy bizonyos fehérjét tanulmányoz, ismeri ennek a proteinnek a partnereit, tudja, hogyan működik ez a fehérje a DNS-rel, ha kölcsönhatásba lép vele, tudja, mikor kapcsolja be a fehérje gént és mikor kapcsolja ki. Ez egy teljes értékű disszertáció, több tudományos cikk egy fehérjéről. És akkor megjelennek olyan módszerek, amelyek lehetővé teszik, hogy minden proteinre ugyanazokat a kérdéseket válaszolja meg. Ez az első alkalom, hogy integrált képet kapunk a cell működéséről; most nagyon tökéletlen.
Van egy olyan fehérje, amely ismeretlen a számodra, de megjósolni tudja annak genomját megnézve …
- Ez két különféle kérdés. Képesek vagyunk megjósolni a fehérjék működését anélkül, hogy velük bármilyen kísérletet tennénk. Ez egy gyönyörű bioinformatika, amely mindenféle evolúciós megfontoláson alapul.
A génprofilja alapján?
- A fehérje az, amelyet egy gén kódol, tehát jobb egy génről beszélni: annak alapján, hogy ki melletti ez a gén, kinek néz ki ez a fehérje legalább egy kicsit ismerttől, hogyan szabályozza a bekapcsoláskor és kikapcsol.
Valószínűleg ugyanezt lehet tenni egy embernél is?
- Nehezebb. Technikailag megteheti.
Nézze meg az ember embrionális szintjén a genomot, és mondja: növekszik egy zseni vagy Down növekszik
- Ez egy történet arról a tényről, hogy egy fehérje funkciója általában ismeretlen, erről egyáltalán semmit sem tudtak, és megjósolhatjuk. És amiről beszél, egy jól ismert fehérjekészlet, de néhány variációval - ez egy kicsit más történet.
Az ember ismert fehérjékből áll
- Részben ismert, részben nem. Kiderült, hogy nagyon sok heterogén információ van a sejt működéséről. Az információ nagyon hiányos, minden egyes apró tény könnyen kiderülhet, hogy téves, ám összességében még mindig helytállóak. És ebből kipróbálható a sejt egészének leírása.
A molekuláris biológiát a filozófusok már régóta átfogják, hogy redukcionista tudomány legyen. Itt részben nézi az elefántot: valaki a lábát tanulmányozza, valaki a farkát tanulja, valaki a törzsét, és nincs teljes kép hozzáadva. Most először kezd kialakulni. Ennek egyik paradox eredménye, hogy abszolút értelemben vett tudásunk és megértésünk nagyon gyorsan növekszik. A biológia terén elért haladás elképesztő: sokkal többet tudunk, mint amit tíz vagy húsz évvel ezelőtt tudtunk, még sokszor sem, de nagyságrenddel többet.
A tudatlanság területe azonban még gyorsabban növekszik. Vagyis véleményem szerint relatív ismereteink valójában csökkennek, mivel világossá válik, hogy vannak olyan nyitott terek, amelyek körülbelül tíz évvel ezelőtt egyszerűen nem fordult elő számunkra, hogy ez megtörténjen. És most látjuk, hogy van, de nem tudjuk, mit kezdjünk vele. Ez rettenetesen jó.
Egyértelmű, ki lesz Down: egy extra kromoszóma. De ki lesz, és ki nem lesz zseni, nem tudjuk, hogyan kell megjósolni, és megköszönni Istennek. Még nem tudunk jól megjósolni a növekedést.
Ezt az információt nem halmozzák fel?
- Természetesen.
Össze lehet hasonlítani például egy ember viselkedését, profilját a közösségi hálózatokon genetikai profiljával?
„Nem tudok róla, de a pszichológiai vonásokat részben a genom határozza meg, és egy kicsit megjósolhatók.
részben a genom, részben a társadalom által
- Társadalom, néhány életkörülmény … A genetika területén ez egy fejlett dolog, meghatározható a genetikai tényezők hozzájárulása egy adott tulajdonsághoz. Vegyünk egyet - nekem. Minden sejtben azonos genom van, de a sejteim eltérőek.
Vagyis a genomok egy pillanat alatt megértik, melyik sejtbe fejlődik?
- Egy bizonyos ponton a sejt rájön, hogy az epitéliumnak vagy az idegrendszernek, vagy a májnak, vagy valami másnak az előfutárává kell válnia. Az első megosztás után az összes sejt azonos, a bennük lévő gének ugyanúgy működnek, majd különböző módon működnek. A legfontosabb dolog nem valójában a gének: én és a csimpánzok proteinek 50% -a azonos, és az eltérőek egy betűvel különböznek egymástól.
Vagyis a kérdés az, hogy hol van a program, amely egy bizonyos ponton azt mondja a sejtnek, hogy az embernek vagy csimpánznak, és egy személyben az agyba vagy a májba kell fejlődnie
- Ugyanazon a helyen, a génekben, de a legfontosabb nem maguk a gének, hanem az, hogy hogyan kapcsolják be és be. És ez a legérdekesebb dolog, ami jelenleg történik a biológiában.
Van-e program, amely be- és kikapcsol?
- Biztos. Ez a gyümölcslegyekben jól ismert. A Drosophila egyszerű, az embrió is egyszerű … Nem, a Drosophila komplex, de fejlődésének korai szakaszai nagyon jól leírhatók, kvantitatív módon a modellek szintjén. Megjósolhatja például a mutációk eredményeit. Vannak mutációk, amikor a gyümölcslegyek antennák helyett lábát növelik. Ugyanakkor az is ismert, hogy melyik génben szakad meg a mutáció, és ez modellezhető - a hibás sejtek hogyan hibáznak.
Meg lehet-e javítani új technológiákkal?
- Lehetséges, de csak az embrióban. Ha egy láb vagy egy extra szárnypár felnőtt, akkor nem tudja megjavítani.
Mit hozhat ez gyakorlati értelemben? Tegyük fel, hogy a rák elleni küzdelem mindenkit érdekel … A csodálatos CRISPR technológiával úgy tűnik, hogy a kínaiak küzdenek a tüdőrák ellen. Amint megértettem, ebben a technológiában a baktérium, amikor meglát egy törött DNS-fragmenst, egy darabot vesz egy egészséges baktériumból, és a megszakadt láncot helyettesíti egészséges baktériummal
- Igen, csak egy érdekes kérdés, hogy mi történik egy egészséges baktériummal … Nem, nem így. A CRISPR / Cas rendszerek bakteriális immunitást jelentenek, egy kicsit más dolog. Ha egy vírus megfertőzi a baktériumot, ha nincs ideje elpusztítani, ott háború kezdődik, a vírus átvált néhány baktériumrendszerre, megszakítja a bakteriális genetikai programot, és átváltja a baktériumot új vírusok előállítására. Valójában az összes vírus ezt megteszi: bakteriális, emberi és bármi más. Van egy rendszer, amely lehetővé teszi a baktériumok számára, ha a vírusnak nem volt ideje megölni a legelején, kivágni egy darabot a vírus DNS-ből és mintának felhasználni ugyanazon vírus következő támadásakor.
A baktérium oltja magát ezzel a vírussal
- Bizonyos értelemben igen. És akkor kiderült, hogy van egy olyan fehérje, amely képes darabot vágni és célzottan beilleszteni valahova, és ugyanazt az enzimet felhasználhatja géntechnikai célokra.
Nem igazán értem az ilyen rákterápiát: ha milliárd sejttel rendelkezik, hogyan fogja beépíteni a helyes rendszert mindegyikbe? Nem értem, hogyan kell ezt technikailag megtenni. Ez megtehető az embrionális stádium genetikai hibáinak kezelésére, amikor egy sejt van.
A rákos betegségekkel kapcsolatban a történet egy kicsit más, valóban nagyon jelentős előrelépés történik. Világossá vált, hogy amit ugyanahhoz a betegséghez vettük, valójában molekuláris szinten van - különböző betegségek, és a terápia céljainak is eltérőnek kell lenniük. A rákot kezdetben egyszerűen hely szerint osztályozták: tüdőrák, gyomorrák, bőrrák. Aztán megkezdődött a szövettan. Amikor elkezdték vizsgálni a daganat felépítését, hogy mely sejtekből áll, akkor megkezdődtek a „kissejtes tüdőrák” típusú diagnosztizálása. Aztán megkezdődött a biokémia, elkezdtek nézni bizonyos markereket, ez még tovább összetört.
És most láthatjuk, hogy milyen mutációk történt. Vegyél mintát rákos daganatról és mintát ugyanabból a normál szövetből, és megnézed, hogy különböznek egymástól. Nagyon különböznek egymástól, mivel a rákkal minden bomlik, és a hibák nagyon gyorsan felhalmozódnak. Vannak speciális kifejezések - "sofőrök" és "utasok": ezek a hibák némelyike utasok, véletlenül történt meg, és néhányan sofőrök voltak, sőt, újjászületéshez vezettek.
Teljesen gyakorlati dolgok vannak, mert például egyértelmű, hogy egyes rákos betegségeket, amelyeket egy betegségnek tekintenek, különféleképpen kell kezelni. Ha viszont külsõen eltérõ rákos betegségeik vannak, de ezek molekuláris bontása azonos, akkor megpróbálhat olyan gyógyszert alkalmazni, amely hatékony a másik ellen.
Ez genetikai szintű lebontás, kiütötték-e valamelyik gént?
- Vagy kiütötte, vagy fordítva, túl intenzíven kezdett dolgozni. A rák tipikus jele az, amikor az embrionális stádiumokban működő gének elkezdenek működni felnőtt szövetekben. Ezek a sejtek ellenőrizetlenül elkezdenek osztódni. Néhány rák valójában újjászületés, az időbeli lebomlás.
Azonnal hangsúlyozni akarom: nem vagyok orvos, tudom erről biológusként és olyan személyként, aki olvassa el egy kis áttekintést. Mindig nagyon attól tartok, hogy csalódást okozok az emberek. Mindig van egyensúly a tudományos siker és a gyakorlati kérdés között - azok számára, akik holnap mennek kezelésre. Ezek kísérleti dolgok. Van egyetlen példa, ahol ez működött. De egyértelmű, hogy ebben az irányban történik minden.
- Ha megvizsgálja az orvosi alkalmazást, látja, hogy a géntechnika, a génterápia már folyamatban van? Most, amennyire megértettem, az egyes autoimmun betegségek azt mutatják, hogy egy gén törött.
- Inkább ellenkezőleg, az immunrendszer meghibásodása, kiütötte immunrendszer. Megpróbálják kezelni.
Immunhiány gén szinten?
- Ennek oka az immunrendszer sajátosságai. A sejtek állandóan megoszlanak, új klónok folyamatosan jelennek meg. Még akkor is, ha minden hibás, de kismértékben javított előző sejteket készített, ezek helyettesíthetik az egész immunrendszert és újra előállíthatják azt. Ez pontosan annak köszönhető, hogy az immunrendszer általában működik. Ebben az értelemben elképesztően műanyag.
A baktérium valamilyen oltást, immunitást hozott létre?
- Igen, de ez egy kicsit más. Ismét, amikor az immunhiányról van szó, ez azt jelenti, hogy egyáltalán nincs sejtek osztálya, mert a gén, amely állítólag működni fog, amikor ezen sejtek érett, megsérül. Ha ezt a gént javítja néhány prekurzorra, akkor ezekbe a sejtekbe érik majd őket, és létrehozzák ezt az egész nagy immunképet.
Van, amint értem, a számítási evolúciós biológia is. Mehet vissza és megnézheti az ősi ember gént?
- Ez szinte a legérdekesebb. A bioinformatika nem tudomány abban az értelemben, hogy az elektronmikroszkópia nem - ez egy technikák összessége. A bioinformatika tudományos része egyrészt az, ami kapcsolódik a fejlődési biológiához, másrészt a molekuláris evolúció, és különféle csodálatos dolgokat tehet meg itt.
Sokkal jobban megértjük, hogyan történt. Az egérrel szembeni különbségeink az embrió első szakaszában kezdődnek, majd minden javul. Ugyanazon gének működtek kissé eltérő kombinációkban. Ez az álom, hogy leírják az állatok sokféleségét azzal, hogy megértsék, hogyan alakultak ki, Haeckelre nyúlik vissza. Haeckel sokat zongorázott, ezért bírálják, de az ötlet maga nagyon helyes. Ahhoz, hogy megértsük a különbséget az ember és az egér között, nem felnőtt emberre és felnőtt egérre kell nézni, hanem az embriókban az első szakaszban. Most valóra válik.
A második dolog: megértjük, hogy kivel rokonok, egyszerűen a genomok összehasonlításával. Világos: minél kevesebb a különbség, annál szorosabb a kapcsolat. Ez egy nagyon egyszerű ötlet, algoritmizálható. Az élő dolgok fejlődésével kapcsolatos elképzeléseink meglehetősen sokat változtak. Hagyományosan a gombaféléket mindig az alsó növények osztályán tanulmányozták, ám valójában a gomba nem alacsonyabb növények, hanem legközelebbi rokonaink. A gombás virágok az unokatestvérek nekünk. Ebből következik, hogy a többsejtűség sokszor felmerült függetlenül, és ez már nagyon alapvető kérdés. Amikor te és én az iskolában jártunk, baktériumok voltak, akkor protozók voltak, azután a protozók összetapadtak, és többsejtűvé váltak, majd a többsejtűeket növényekre és állatokra osztották. Volt néhány alacsonyabb növény, gombák és magasabb növények - rózsa és vajkrém. De valójában nem így:sok különböző egysejtű organizmus létezett, és az egysejtű organizmusok ezen különféle vonalaiban a többsejtűség többször egymástól függetlenül is felmerült.
Az ember mint a többsejtűség legmagasabb formája?
- Nem tudom, milyen értelemben a legmagasabb. Ha megvizsgálja a különféle szöveteket, akkor minden emlős azonos áron van. Ha megnézzük az idegrendszer bonyolultságát, akkor összehasonlítanunk kell a polipokkal. De ha valaki örül annak, hogy antropocentrikus, akkor az egészséggel kapcsolatban nem bánom.
Az emberi eredet megértése drámaian megváltozott. Mindannyian 2% -uk neandervölgyiek, és voltak Denisovanok is (Denisovans), akiket senki sem gyanított. Valójában, Eurázsiaban 40 ezer évvel ezelőtt az emberiségnek három független ága volt, minden kombinációban keresztezték őket, és láthatjuk ezen kereszteződések maradványait a genomban.
Mindannyian átveszik a parkolóban maradt maradványokat?
„Ez a régi DNS és a különböző emberek modern DNS-ének elemzése. Szerintem ez nagyon jó. Ez nagyban torzítja a világomról alkotott képet.
Mihail, zavartak minket. A neandervölgyiek 2% -a, de sok közös van a gombával, a virágokkal … Valójában, itt a kockákról beszélünk, amelyekből az élet gondoskodik. Most, amint megértettem, ezeket a kockákat eltérő sorrendben egyesíti, megnézheti, hogy milyen jelek fordultak elő az ontogenezisben és a filogenezisben, hogyan alakult ki egy adott ember embriója, hogyan alakult az élet általában a Földön
- Igen. Számítógépen csináljuk, a kísérletezők pedig cellákban.
Kellemes időben élünk! Reméljük, hogy ezek a kísérletek rák- és AIDS-ellenes gyógyszerek készítéséhez vezetnek
- Valójában már kifejlesztették a rák gyógyítását.
A cselekvési mechanizmusok megértését értem
- És az AIDS-ben diagnosztizált emberek modern gyógyszereken élnek és élnek.
A kérdés nem a drogokról szól, hanem arról, hogy hogyan kezeljük azt génszinten. Ez egy további kívánság
Szergej Medvegyev