Az amerikai tudósok egy csoportja azt találta, hogy a hasnyálmirigyrák képes átprogramozni önmagát és megváltoztatni az anyagcserét annak érdekében, hogy elterjedjen más szövetekbe és szervekbe, és rezisztens legyen a kemoterápiára. Ugyanakkor a kutatók találták az Achilles sarkát: glükózolásra van szüksége az áttétképzéshez. A "Lenta.ru" a tanulmány részleteiről beszél, amelyet a Nature folyóiratban tett közzé.
A rákkezelés terén elért jelentős előrehaladás ellenére néhány rák továbbra is rendkívül halálos. Például a hasnyálmirigy ductalis adenokarcinómája, amely a fejlett országokban a rosszindulatú daganatok által okozott halálesetek számában a második helyen áll. Letalitását azzal magyarázza, hogy az elsődleges daganatok különböző sejtpopulációkból állnak, amelyek genetikai, epigenetikai és egyéb jellemzői között különböznek egymástól. Nagyon nehéz megtalálni a megfelelő gyógyszereket: egyes sejtek nem reagálnak a kezelésre.
Ezenkívül az evolúciós folyamatok egy rákos daganatban zajlanak, és egyes alpopulációk, amelyek például mutációk eredményeként merülnek fel, előnyt szereznek másokkal szemben. Ennek ellenére kimutatták, hogy még az egymástól eltérő rákos sejtek ugyanazokat a mozgató mutációkat tartalmazzák, amelyek elősegítik a rosszindulatú daganatok növekedését. Ezen túlmenően, ahogyan kiderült, az egyes alpopulációkra jellemző mutációk túlnyomó többsége (ha nem mindegyik) "autóskodók". Vagyis semmilyen módon nem befolyásolják a sejtek szaporodási képességét, de elterjednek annak a ténynek köszönhetően, hogy a vezető mutáció közelében vannak.
Felmerül a kérdés: mi vezet heterogén daganatok kialakulásához és gyógyszer-rezisztens metasztázisok kialakulásához? A kutatók szerint nem a genetikai mutációkról szól, hanem az epigenetikus szabályozásról. A különböző molekulák DNS-hez történő kötődése eredményeként egyes gének ki vannak kapcsolva, mások növelik aktivitásukat. Ezek a változások átjuthatnak a szülő sejtből a lányukhoz, amely végül alpopulációt képez. Ahhoz, hogy megtudja, hogyan történik ez, a tudósok az epigenomában (a sejtek általános epigenetikai állapotában) bekövetkezett változásokat tanulmányozták a hasnyálmirigy adenokarcinómájának alpopulációk és metasztázisok kialakulása során.
Szövetmintákat vettünk öt beteg primer és szekunder daganataiból. Különböző alpopulációkat vettünk, köztük az egyiket is, ahonnan a többi leszármazott (ő volt az, aki rákot okozott, és leszármazottai az áttétek "magjaként" viselkedtek). Ezután immunhisztokémiai elemzést hajtottak végre: jelölt antitestek felhasználásával kimutatták a DNS-hez kapcsolódó fehérjéket (hisztonokat), amelyekhez két vagy három metilcsoport (CH3) kapcsolódott. A metilezés az epigenetikus szabályozás egyik módszere, amely képes mind gátolni, mind fokozni a génaktivitást. A hatás attól függ, hogy milyen típusú hiszton és hol kapcsolódik a CH3. A kutatókat érdekelt a H9 hiszton metilációja a K9 helyen, amelyről kimutatták, hogy a proteinhez kötött gén gátlásához vezet.
Máj hasnyálmirigyrák metasztázisaival
Fotó: Haymanj / Wikipedia
Promóciós videó:
A kutatók azonosították az összes H3 hiszton epigenetikus változásának mértékét, amely a kromoszómák egy kompakt területén található - a heterochromatin. Ezek a kromoszómák szorosan hajtogatott szakaszai, ahol a gének inaktívak. A tudósokat azonban nem az összes heterokromatin érdekli, hanem az egyes régiók (domének) - LOCK és nagy hipometilált DNS blokkok iránt. A LOCK-okat általában magas H3-metilezés jellemzi, míg a rákos daganatok hipometilezett blokkjai alacsonyak. Kiderült, hogy azokban a betegekben, akikben a daganat a májra és a tüdőre áttételt mutatott, a hiszton metilezési szintje alacsony volt. Azokban a betegekben, akiknek metasztázisai csak a hasi régióra korlátozódtak, a módosított hisztonok száma továbbra is magas.
Ez arra utal, hogy másodlagos daganatok alakulnak ki annak a ténynek köszönhetően, hogy a rosszindulatú sejtek egyes alpopulációi újraprogramozódnak, aktiválva azokat a géneket, amelyeknek "csendesnek" kell lenniük. Nyolc beteg áttétekből és primer daganatokból kinyert sejtvonalakkal végzett további elemzések megerősítették, hogy a rák kialakulása az epigenom globális átalakulásával jár.
A hasnyálmirigy ductalis adenokarcinómájának mikroszkópos felvétele
Kép: KGH / Wikipedia
Megváltozásokat találtak az euchromatinban is, amely a genom aktív és nem tömör része. Az itt található gének egy része aktiválódik a metilcsoportok dúsulása miatt a H36 hisztonok K36 helyén. Másokat viszont elnyomtak a K36 metilezés csökkenése miatt.
A tudósok elemezték, mely géneket érintik az epigenetikai változások, hogy megtudják, vajon az átprogramozás valóban kapcsolódik-e a daganatok agresszivitásához. Megállapítást nyert, hogy a LOCK régióban, amikor a metilezési szint esik, aktiválódnak az oxidoreduktáz aktivitásával kapcsolatos gének. Ez az enzim antioxidáns és méregteleníti a reaktív oxigént, ami ellenállóképessé teszi a sejteket az oxidatív stressz ellen. A DNS-javításban részt vevő gének aktiválódnak az euchromatinban, és a daganatok rezisztensekké válnak a kemoterápiával szemben.
Hogyan lehet gátolni a hasnyálmirigy-daganatok növekedését? Megállapítást nyert, hogy az áttétes sejtek sok glükózt abszorbeálnak, ami elősegíti a különféle anyagok szintézisét, és gyengíti a reaktív oxigénfajok képződését is, amelyek segítik a rák növekedését. Ezenkívül a pentóz-foszfát út (a glükóz oxidációjának alternatív módja) kapcsolódik az epigenetikus szabályozáshoz, amely elősegíti a tumornövekedést. Lehetséges célpont lehet olyan gyógyszerek számára, amelyek megakadályozzák a hasnyálmirigy adenokarcinómájának áttéteit.
Alexander Enikeev
