Az emberi embrió gének szerkesztése nem kívánt következményekkel járhat az emberi egészségre és a társadalom egészére nézve. Ezért, amikor egy kínai tudós ezt a módszert arra használta, hogy gyermekei ellenállóbbá tegyék a HIV-t, sokan gyorsan elítélték a lépést koraként és felelőtlenként. A természet megkérdezte a kutatókat, mi akadályozza ezt az eljárást elfogadható klinikai gyakorlatnak tekinteni.
Az emberi genom örökölhető változásainak próbálkozása vitatott. Itt van, hogy mit kell tennie, hogy ez a technika biztonságos és elfogadható legyen.
Hat hónappal az esküvő után Jeff Carroll és felesége úgy döntött, hogy nem gyereket. Carroll, egy 25 éves volt amerikai hadsereg tizedes, csak most megtudta, hogy olyan mutációval rendelkezik, amely Huntington-féle koreát okozza, egy genetikai rendellenesség, amely károsítja az agyat és az idegrendszert, és mindig elkerülhetetlenül korai halálhoz vezet. Körülbelül négy évvel ezelőtt anyjának diagnosztizálták a betegséget, és most megtanulta, hogy ő is szinte biztosan meg fog betegni.
50% esélye annak, hogy ugyanazt a komor sorsot átadják gyermekeiknek, a pár úgy döntött, hogy a gyermekek nem tartoznak a kérdéshez. "Most bezártuk a témát" - mondja Carroll.
Még mindig a hadseregben kezdte biológiát tanulmányozni abban a reményben, hogy jobban megérti betegségét. Megtudta, hogy létezik olyan eljárás, mint a preimplantació genetikai diagnosztikája vagy PGD. Carroll és felesége gyakorlatilag kizárhatta a mutáció terjedésének lehetőségét in vitro megtermékenyítés (IVF) és embriódiagnosztika révén. Úgy döntöttek, hogy kipróbálják a szerencséjüket, és 2006-ban ikreik voltak Huntington mutációja nélkül.
Carroll jelenleg a Bellinghami Nyugat-Washingtoni Egyetem kutatója, ahol egy másik technikát alkalmaz, amely segíthet a párok helyzetében: CRISPR genomi szerkesztés. Ezt a hatékony eszközt már felhasználta a Huntington-kórért felelős gén expressziójának megváltoztatására egérsejtekben. Mivel Huntington choreját csak egy gén okozza, és következményei annyira pusztítóak, ez a betegség gyakran hivatkozik olyan helyzet példájára, amikor az emberi embrióban a gének szerkesztése - egy olyan eljárás, amely a jövő generációinak örökölt változásait okozhatja, és ezért ellentmondásos - valószínűleg indokolt. A CRISPR alkalmazásának lehetősége ennek a génnek az emberi embriókban való megváltoztatására azonban továbbra is aggasztja Carrollt. „Ez egy hatalmas mérföldkő” - mondja. - Megértem,hogy az emberek a lehető leghamarabb át akarják adni - beleértve engem is. De ebben az ügyben minden ambíciót el kell hagyni. Az eljárás előre nem látható következményekkel járhat az emberi egészségre és az egész társadalomra. A technológia biztonságossá tétele évtizedekig tart, amíg a technológia biztonságos lesz.
A betegségek megelőzésére szolgáló gének szerkesztésével kapcsolatos közvélemény általában pozitív. De Carroll visszafogottságát sok tudós osztja meg. Amikor tavaly megjelent a hír, hogy egy kínai biofizikus a genomszerkesztést használja annak érdekében, hogy a gyermekeket HIV-rezisztensebbé tegye, sok tudós gyorsan elítélte a lépést korai és felelőtlenség miatt.
Azóta számos kutató és tudományos társaság moratóriumot szorgalmazott az örökölt emberi genom szerkesztésére. De egy ilyen moratórium fontos kérdést vet fel - mondja Tony Perry embriológus, a Bath University (Egyesült Királyság). - Mikor lehet eltávolítani? - mondja. - Milyen feltételeknek kell teljesülni ehhez?
Promóciós videó:
A természet megkérdezte a kutatókat és más érdekelt feleket, mi akadályozza meg a genetikai génszerkesztés elfogadható klinikai módszernek tekintését. Néhány tudományos problémát valószínűleg le lehet küzdeni, de szükség lehet a klinikai vizsgálatok gyakorlatának megváltoztatására és szélesebb körű konszenzusra jutni a tanúsítandó módszer technológiájával kapcsolatban.
A cél elérésekor: Hány hibát tehet?
A genomszerkesztés technikailag kihívást jelent, de a legtöbb figyelmet a nem kívánt genetikai változások okozzák - mondja Martin Pera, a Jackson Bar Bar kikötőjének őssejtkutatója, Maine laboratórium. De hozzáteszi, hogy ez a probléma valószínűleg a legkönnyebben megoldható.
A legnépszerűbb génszerkesztő módszer a CRISPR-Cas9 rendszer. Maga a mechanizmus néhány baktériumtól kölcsönzött, amelyek a vírusok elleni védekezésre használják a DNS vágásával a Cas9 enzimmel. Egy tudós felhasználhat egy darab RNS-t a Cas9 irányításához a genom meghatározott régiójába. Mint azonban kiderült, a Cas9 és hasonló enzimek máshol vágják a DNS-t, különösen akkor, ha a genomban vannak olyan DNS-szekvenciák, amelyek hasonlóak a kívánt célhoz. Ezek az "oldalsó" bemetszések egészségügyi problémákat okozhatnak, például a tumornövekedést gátló gén megváltoztatása rákhoz vezethet.
A kutatók megkíséreltek olyan alternatívákat kidolgozni a Cas9 enzim számára, amelyek kevésbé hajlamosak a hibákra. Kidolgozták a Cas9 verzióit is, amelyek alacsonyabb hibaarányt nyújtanak.
A hibaarány attól függ, hogy a genom melyik régióját célozza meg az enzim. Számos génszerkesztő enzimet csak tenyészetben egerekben vagy emberi sejtekben vizsgáltak, nem pedig emberi embriókban. A hibaarány eltérő lehet az egér és az emberi sejtekben, valamint az érett és az embrionális sejtekben.
A hibaszámnak nem kell nullának lennie. Kis mennyiségű DNS-változás történik természetesen minden alkalommal, amikor egy sejt elosztódik. Egyesek szerint bizonyos háttérváltozások elfogadhatók, különösen, ha a módszert súlyos betegség megelőzésére vagy kezelésére használják.
Egyes kutatók szerint a CRISPR hibaaránya már elég alacsony - mondja Perry. "De - és azt hiszem, ez elég nagy" de "- még nem találtuk ki az emberi petesejtek és embriók szerkesztésének sajátosságait." - mondta.
Cél, de nem így: milyen pontosnak kell lennie a genomi szerkesztésnek?
A mellékhatásoknál nagyobb probléma lehet a célzott, de nem kívánatos DNS-változások. Miután a Cas9 vagy hasonló enzim levágta a DNS-t, a sejtet hagyjuk meggyógyítani a sebet. A sejtek helyreállítási folyamata azonban kiszámíthatatlan.
A DNS-javítás vagy -javítás egyik formája a nem homológ vég-kötődés, amely eltávolítja a DNS-betűk egy részét a vágásnál - ez a folyamat hasznos lehet, ha a szerkesztés célja a mutáns gén expressziójának kikapcsolása.
A helyreállítás egy másik formája, amelyet homológ javításnak neveznek, lehetővé teszi a kutatók számára, hogy átírják a DNS-szekvenciát egy mintával, amelyet a vágás helyére másolnak. Használható olyan állapot, például cisztás fibrózis kijavítására, amelyet általában a CFTR gén deléciója (kromoszóma szakasz elvesztése) okoz.
Mindkét folyamatot nehéz ellenőrizni. A nem homológ végcsatlakozások által okozott deléciók méretük változhat, különböző DNS-szekvenciákat képezve. A homológ javítás lehetővé teszi a szerkesztési folyamat jobb irányítását, de sok cella típusnál sokkal ritkábban fordul elő, mint a törlés. Az egerekkel végzett vizsgálatok pontosabbá és hatékonyabbá tehetik a CRISPR genomszerkesztését, mint jelenleg - állítja Andy Greenfield, az Egyesült Királyság Oxford melletti Orvosi Kutatási Tanácsának Harwell Intézet genetikusa. Az egerek nagyszámú utódot tenyésztenek, és így a kutatók sokat próbálnak sikeres szerkesztést elérni és megszabadulni minden hibától. Ugyanez nem mondható el az emberi embriókról.
Még nem világos, mennyire lesz hatékony a célzott homológ helyreállítás az emberekben, vagy akár hogyan fog működni. 2017-ben egy tudóscsoport a CRISPR-Cas9-et alkalmazta az emberi embriókban a szívelégtelenséggel kapcsolatos génvariációk kijavítására. Az embriókat nem implantálták, de az eredmények azt mutatták, hogy a módosított sejteket mint az általa létrehozott DNS-sablonokat inkább mint templát használták az anya genomjának helyrehozására, mint a kutatók. Ez sokkal megbízhatóbb módszernek bizonyulhat az emberi embriók DNS-ének szerkesztésében. De azóta más kutatók beszámoltak arról, hogy nem tudták megismételni ezeket az eredményeket. "Még nem egészen értjük, hogyan történik a DNS-javítás az embriókban" - mondja Jennifer Doudna, a kaliforniai Berkeley Egyetem molekuláris biológusa."Sokat kell tennünk más típusú embriókkal, hogy megértsük legalább az alapvető dolgokat."
A kutatók a DNS-javításhoz kapcsolódó problémák megoldásának módját fejlesztik ki. Két, júniusban közzétett tanulmány tárgyalja a CRISPR rendszert, amely a DNS-t beillesztheti a genomba anélkül, hogy mindkét szál megzavarná, ezáltal megkerülné a DNS-javító mechanizmusoktól való függést. Ha a rendszerek sikeresen tesztelnek további teszteket, akkor lehetővé teszik a kutatók számára, hogy jobban ellenőrizzék a szerkesztési folyamatot.
Egy másik megközelítés az alapszerkesztésnek nevezett technika használata. Az alapszerkesztők tartalmaznak egy letiltott Cas9-et és egy enzimet, amely képes az egyik DNS betűt a másikra konvertálni. A letiltott Cas9 az alapszerkesztőt a genom egy szakaszához irányítja, ahol kémiailag módosítja a DNS-t közvetlenül anélkül, hogy felvágná. Az áprilisban közzétett kutatások azt mutatták, hogy ezen alapvető szerkesztők némelyike nem kívánt változtatásokat is végrehajthat, ám ezek pontossága tovább javul.
"Az alapszintű szerkesztés jelenleg nem felel meg a kritériumoknak" - mondja Matthew Porteus, a kaliforniai Stanfordi Egyetem gyermekgyógyászati hematológusa. "De el tudod képzelni, hogy az idő múlásával jobb lesz."
Olvassa el a folytatást itt.
Heidi Ledford